Ngày 3 tháng 1 năm 1868, quân đội Satsuma và Choshu chiếm giữ Hoàng cung Kyoto và tuyên bố về cuộc Minh Trị Duy Tân. Bộ ba Ōkubo, Saigō và Kido thành lập một chính phủ lâm thời. Là Bộ trưởng Tài chính năm 1871, Ōkubo ban hành Cải cách Địa tô, cấm võ sĩ samurai mang kiếm ở nơi công cộng, và chính thức chấm dứt sự kỳ thị với các sắc dân thiểu số. Trong quan hệ đối ngoại, ông hoạt động để đạt được việc xem xét lại các hiệp ước bất bình đẳng và tham gia vào phái đoàn Iwakura đi vòng quanh thế giới vào các năm 1871 – 1873.

Nhận ra rằng Nhật Bản vẫn chưa đủ tư cách để thách thức các cường quốc phương Tây trong tình hình hiện nay, Okubo trở về Nhật Bản vào ngày 13 tháng 9 năm 1873, đúng lúc để ngăn chặn cuộc xâm lược Triều Tiên (Chinh Hàn Luận).

Được bổ nhiệm làm Bộ trưởng Nội vụ, Okubo có quyền lực rất lớn qua việc ông trực tiếp phục trách việc bổ nhiệm chính quyền địa phương và lực lượng cảnh sát. Ông cũng sử dụng quyền lực của Bộ Nội vụ để thúc đẩy việc phát triển công nghiệp. Ông cũng tham gia vào Hội nghị Osaka năm 1875 với cố gắng hòa giải giữa các thành viên của nhóm đầu sỏ chính trị thời Minh Trị.